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临床前药效学研究
Preclinical Pharmacodynamics Research
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神经系统与精神类疾病动物模型系列
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内分泌代谢动物模型
Animal model series of endocrine metabolism
博恩生物动物模型药理药效研究部紧跟行业发展与市场需求，不断完善创新，经过多年的经验累积，多方验证和长期实践考验，建立了完善的、更贴合临床的动物模型库，可根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有比格犬、大小鼠、兔、豚鼠、小型猪等种类。
高血脂症动物模型Hyperlipidemia animal model
模型类别 动物品系或模型特点
Ldlr KO小鼠 高胆固醇：为对照2-3倍，200-275mg/dl VLDL：适度升高 IDL/LDL：大幅度升高 HDL：适度升高 出现高胆固醇血症，不出现高甘油三酯血症脂蛋白以HDL为主，与人类以LDL为主不同
ApoE KO小鼠 高胆固醇：为对照5倍以上，400mg/dl VLDL：大幅度升高 IDL/LDL：适度升高 HDL：降低 出现高胆固醇血症，不出现高甘油三酯血症脂蛋白以HDL为主，与人类以LDL为主不同
高胆固醇高脂饮食 诱导金黄地鼠模型 不同饮食诱导可出现单纯高甘油三酯和高胆固醇合并高甘油三酯模型。 与大鼠小鼠不同，地鼠的脂蛋白特征与人类类似以LDL为主，因此本模型更加接近人类脂质代谢临床特征，适合于新药临床前药效研究。
糖尿病动物模型Diabetic animal models
模型类别 动物品系或模型特点
STZ诱导大鼠 1型糖尿病模型 品系：SD大鼠（SD大鼠相对敏感）。STZ是一种使胰腺β细胞产生毒素的广谱抗菌素，它通过葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)转运到胰腺β细胞，导致其DNA发生烷基化，生成NO和自由基，破坏细胞，致使β细胞无法分泌胰岛素，因而出现1型糖尿病症状。注射STZ后，胰岛呈现明显病理学变化，β细胞显示不同程度脱颗粒变性、坏死和再生变化。本模型适用于1型糖尿病药效研究。SD大鼠与WISTAR大鼠相比，前者病死率低，抵抗力更强，且少见自发缓解现象。
NOD自发1型糖 尿病小鼠模型 品系：NOD小鼠。NOD 小鼠是由日本学者 Makino等人(1980 s) 利用 ICR小鼠选育得到的非肥胖糖尿病近交品系，是目前应用最广泛的自发性1型糖尿病动物模型。雌性动物约在12周出现胰岛素降低，雄性动物稍晚几周，糖尿病发生以糖尿和非空腹血糖升高为特征。雌性在30周龄时发病率为60-80%，雄性一般在30-40周龄时发病率40-60%，因此雌性较雄性使用广泛。
STZ+高脂饲料诱导大 鼠2型糖尿病肾病模型 品系：SD大鼠（SD大鼠相对敏感）。通过STZ+高脂饲料诱导可形成2型糖尿病模型。一般大鼠高脂饲料诱导 6-8 周即可出现胰岛素抵抗，再腹腔注射小剂量的 STZ 可以成模，成模率可达79%。本模型表现为重度高血糖、高血压、高血脂、胰岛素抵抗，模型成功率高，且可以较好模拟临床特点，是目前引用最广泛的2型糖尿病动物模型之一。
KK-Ay小鼠自发 2型糖尿病模型 品系：KK-Ay小鼠。KK-Ay小鼠是一种多基因遗传性2型糖尿病动物模型鼠，该动物对胰岛素不敏感，对葡萄糖耐量小，糖尿病发病率高。KK小鼠编码基因为a/a纯合子时，小鼠毛色呈黑色；而变异为Ay/a杂合子时，小鼠毛色为黄色，KK-Ay小鼠由于遗传因素的作用，会自发的出现多饮、多食、多尿的临床特点，并伴有肥胖、中高度高血糖、高度胰岛素血症、胰岛功能不足以及肾脏、肝脏等病变；其最大优点是疾病的发生、发展与人类糖尿病极其相似，遗传信息完整、个体差异小，具有较高的应用价值。本模型接近于临床2型糖尿病早期特点，是用于早期药物的研究与开发。
db/db小鼠自发 2型糖尿病模型 品系：db/db小鼠。db /db 小鼠是由于 4 号染色体上的 db 基因突变，造成其编码的瘦素受体蛋白转录异常所致的先天肥胖性 2 型糖尿病模型。db /db 小鼠发生糖尿病的病程与人类极为相似。动物2周龄内就会发生高胰岛素血症，血浆胰岛素升高，在3-4周龄产生肥胖表型，4-8周血糖升高，同时胰岛素分泌增加至正常数倍，8周后就发展为严重的高血糖症，血糖可达到400mg/dL，期间伴有胰岛素抵抗，β细胞功能衰竭，一般在8-10个月内死亡，临床正常和病程比ob/ob小鼠更加严重，寿命更短。是目前应用较多2型糖尿病动物模型。
ob/ob小鼠自发 2型糖尿病模型 品系：ob/ob小鼠。ob/ob小鼠是由于6号染色体隐性基因，瘦素基因突变，导致瘦素缺乏，纯合子导致单纯肥胖伴有晚期糖尿病。4周龄时发生轻度肥胖，表现为出现高胰岛素血症和糖耐量受损，但没有形成糖尿病，4周之后体重迅速增加，多种代谢失常，表现出摄食过量，代谢减退，体温下降，糖尿病样高血糖综合征，糖耐量不良，血浆胰岛素升高，创口愈合能力弱，脂肪含量增加，能量消耗减少活动度降低等表型。大约14个月死亡。该模型与人类肥胖症相似。糖尿病病程和严重程度较db/db稍轻。
GK大鼠自发2 型糖尿病模型 品系：GK大鼠。GK大鼠是由 Goto 等人从远交系 Wistar 大鼠选育而来。新生期血糖水平正常，成年期发展为显性糖尿病，表现为轻度空腹高血糖，明显餐后高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，不伴有酮症。雄性和雌雄发病率相似，但雌性血糖浓度稍低于雄性。雄性大约在14-16周出现2型糖尿病、心率降低、心肌萎缩等症状，与人类2型糖尿病心脏并进程极为相似，并有显著心肌肥大、间质纤维增生和持续性的心肌细胞凋亡。
糖尿病肾病动物模型Animal models of diabetic nephropathy
模型类别 动物品系或模型特点
STZ诱导大鼠1型 糖尿病肾病模型 品系：SD大鼠（SD大鼠相对敏感）。单纯STZ诱导可形成1型糖尿病模型，模型持续发展可形成1型糖尿病肾病模型，表现为蛋白尿、系膜基质扩张，基底膜增厚。SD 大鼠与WISTAR大鼠相比，前者病死率低，抵抗力更强，且少见自发缓解现象。
NOD自发1型糖 尿病肾病小鼠模型 品系：NOD小鼠。NOD小鼠是由日本学者 Makino等人(1980 s) 利用 ICR小鼠选育得到的非肥胖糖尿病近交品系，是目前应用最广泛的自发性1型糖尿病动物模型。由于自身免疫因素，NOD小鼠一般在4-5周龄时胰腺自发出现程度不等的炎症，24周至30周龄时胰岛β细胞被大量破坏而发生显性糖尿病， 雌鼠的发病率比雄鼠高4倍。出现高血糖后，尿蛋白排泄量可增加7倍 。肾脏病理逐渐出现系膜细胞增生， 肾小球毛细血管基底膜增厚，细胞外基质增多，最后出现肾小球硬化。
STZ+高脂饲料诱导大 鼠2型糖尿病肾病模型 品系：SD大鼠（SD大鼠相对敏感）。通过STZ+高脂饲料诱导可形成2型糖尿病模型。本模型疾病进程与临床接近，8周后可出现肾单元损伤，并最终出现肾小球硬化和间质的纤维化。同时还可以通过合并单肾切除术或者联合烟酰胺诱导来调整模型周期以及模型严重程度。本模型相较于自发性动物模型，对于终末期病程更加有优势。SD大鼠与WISTAR大鼠相比，前者病死率低，抵抗力更强，且少见自发缓解现象。
KK-Ay小鼠自发2 型糖尿病肾病模型 品系：KK-Ay小鼠。KK-Ay小鼠是一种多基因遗传性2型糖尿病动物模型鼠，该动物对胰岛素不敏感，对葡萄糖耐量小，糖尿病发病率高。KK小鼠编码基因为a/a纯合子时，小鼠毛色呈黑色；而变异为Ay/a杂合子时，小鼠毛色为黄色，KK-Ay小鼠由于遗传因素的作用，会自发的出现多饮、多食、多尿的临床特点，并伴有肥胖、中高度高血糖、高度胰岛素血症、胰岛功能不足以及肾脏、肝脏等病变；其最大优点是疾病的发生、发展与人类糖尿病极其相似，遗传信息完整、个体差异小，具有较高的应用价值。KK-Ay小鼠并不会自发形成肾间质纤维化，因此在研究糖尿病肾病终末期肾衰方面没有太大优势。尽管如此，KK-Ay小鼠仍然是2型糖尿病肾病模型应用较为广泛的模型。
db/db小鼠自发2 型糖尿病肾病模型 品系：db/db小鼠。db /db 小鼠是由于 4 号染色体上的 db 基因突变，造成其编码的瘦素受体蛋白转录异常所致的先天肥胖性 2型糖尿病模型。db /db 小鼠发生糖尿病的病程与人类极为相似，且易产生微血管并发症，特别是糖尿病肾病，是目前2型糖尿病肾病模型应用较广泛的动物之一。小鼠在出生后 10天即表现出高胰岛素血症， 8周龄出现严重高血糖、蛋白尿， 12 -14 周出现明显的组织形态学改变，表现为肾小球肥大，系膜区增宽，基底膜增厚，肾功能明显受损。但不会发展到肾小球硬化和进行性肾功能不全的阶段，通常用于研究人类早期糖尿病肾病，与KK-Ay小鼠类似，在终末期肾衰方面没有太大优势。
GK大鼠自发2型 糖尿病肾病模型 品系：GK大鼠。GK大鼠是由 Goto 等人从远交系 Wistar 大鼠选育而来，其特征为中度高血糖，外周胰岛素抵抗，非肥胖，血脂正常。肾脏病变主要为人类糖尿病肾病早期可见的形态学变化，如肾小球肥大、基底膜增厚等。至8月龄时仍不会出现明显的蛋白尿，也有文献报道24 月龄时可见节段性肾小球硬化、肾小管间质纤维化等中晚期糖尿病肾病表现， 蛋白尿也显著增加。但由于本模型病程发展过于缓慢，因此应用并不广泛。
糖尿病足(溃疡/创面)动物模型Animal model of diabetic foot (ulcer / wound)
模型类别 动物品系或模型特点
STZ+皮肤全层切除诱 导大鼠1型糖尿病足(溃 疡/创面)模型 品系：SD大鼠（SD大鼠相对敏感）。STZ是一种使胰腺β细胞产生毒素的广谱抗菌素，它通过葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)转运到胰腺β细胞，导致其DNA发生烷基化，生成NO和自由基，破坏细胞，致使β细胞无法分泌胰岛素，因而出现1型糖尿病症状。注射STZ后，胰岛呈现明显病理学变化，β细胞显示不同程度脱颗粒变性、坏死和再生变化。本模型适用于1型糖尿病药效研究。SD大鼠与WISTAR大鼠相比，前者病死率低，抵抗力更强，且少见自发缓解现象。通过STZ诱导1型糖尿病后，通过打孔器对大鼠背部皮肤进行全层切除术，从而诱导糖尿病足（溃疡/创面）模型。
STZ+高脂饲料+皮肤全 层切除诱导大鼠2型糖尿 病足(溃疡/创面)模型 品系：SD大鼠（SD大鼠相对敏感）。通过STZ+高脂饲料诱导可形成2型糖尿病模型。一般大鼠高脂饲料诱导 6-8 周即可出现胰岛素抵抗，再腹腔注射小剂量的 STZ 可以成模，成模率可达79%。本模型表现为重度高血糖、高血压、高血脂、胰岛素抵抗，模型成功率高，且可以较好模拟临床特点，是目前引用最广泛的2型糖尿病动物模型之一。通过STZ+高脂饲料诱导2型糖尿病后，通过打孔器对大鼠背部皮肤进行全层切除术，从而诱导糖尿病足（溃疡/创面）模型。此模型具有一定自愈性，严重程度较db/db小鼠稍轻。
db/db小鼠+皮肤全层 切除诱导2型糖尿病足 (溃疡/创面)模型 品系：db/db小鼠。db /db 小鼠是由于 4 号染色体上的 db 基因突变，造成其编码的瘦素受体蛋白转录异常所致的先天肥胖性 2 型糖尿病模型。db /db 小鼠发生糖尿病的病程与人类极为相似。动物2周龄内就会发生高胰岛素血症，血浆胰岛素升高，在3-4周龄产生肥胖表型，4-8周血糖升高，同时胰岛素分泌增加至正常数倍，8周后就发展为严重的高血糖症，血糖可达到400mg/dL，期间伴有胰岛素抵抗，β细胞功能衰竭，一般在8-10个月内死亡，临床正常和病程比ob/ob小鼠更加严重，寿命更短。是目前应用较多2型糖尿病动物模型。db/db小鼠全层皮肤切除后，伤口愈合较STZ+高脂饲料诱导模型慢，且病程发展更为严重。
高尿酸血症动物模型Hyperuricemia animal model
模型类别 动物品系或模型特点
氧嗪酸钾诱导大/小 鼠高尿酸血症模型 品系：KM小鼠/SD大鼠。氧嗪酸钾多次给予可以诱导大鼠逐渐形成高尿酸血症模型。氧嗪酸钾是抑制尿酸酶的造模常用药物，是三氮杂苯类化合物，其结构与尿酸的嘌呤环相似，可竞争性抑制尿酸酶的活性，短时间内使体内尿酸水平升高。这种方法的具体给药方式主要包括饲喂、饮水、灌胃和腹腔注射。饲喂法由于个体间食量不均，难以掌握给药量且药物浪费较多。腹腔注射法因氧嗪酸钾不溶于水，制成混悬液后给注射带来困难，且慢性模型的建立需要每日造模，长期腹腔注射很容易造成腹腔积水、腹膜硬化等不良反应。而灌胃法相对刺激轻微，动物接受程度较好，可用于制作长期模型。本模型体系稳定，且与腺嘌呤模型相比，本模型对于肾脏损伤较轻。
氧嗪酸钾+腺嘌呤诱导 大/小鼠高尿酸血症模型 品系：KM小鼠/SD大鼠。氧嗪酸钾+腺嘌呤诱导大/小鼠高尿酸血症模型，较单纯氧嗪酸钾法诱导的模型相对更重，且可以导致肾脏损伤，可以引起肾衰竭。可用于中重度高尿酸血症模型的研究，以及终末期肾脏损伤的研究。
UOX小鼠自发高 尿酸血症模型 品系：UOX小鼠。本小鼠品系背景为C57BL/6J。纯合子小鼠表现为严重的高尿酸血症和尿酸肾病，但65%的纯合子小鼠在4周龄左右会相继死亡，除非通过别嘌呤醇维持给药。该模型血尿酸水平介于500-800 μmol/L之间。
痛风动物模型Gout animal model
模型类别 动物品系或模型特点
尿酸单钠(MSU)诱 导大鼠痛风模型 品系：WISTAR大鼠。痛风是人类特有的疾病，痛风性关节炎是尿酸钠（MSU）沉积于局部关节组织引起的炎症反应。由于部分哺乳动物如鼠、兔等体内的嘌呤代谢途径与人类不同，所以无法从干扰嘌呤代谢紊乱的方法来构建痛风性关节炎的模型，故造成痛风性关节炎一般方法是在模型动物的关节腔内直接注射MSU。大鼠一般参照Coderre法，大鼠局部关节注射MSU造成急性痛风性踝关节炎模型：将 50 μL MSU溶液从右踝关节外侧后方以 45 °注入大鼠关节腔内，诱导后 2 h 出现均出现了痛风性关节炎体征。
尿酸单钠(MSU) 诱导兔痛风模型 品系：新西兰白兔。痛风是人类特有的疾病，痛风性关节炎是尿酸钠（MSU）沉积于局部关节组织引起的炎症反应。由于部分哺乳动物如鼠、兔等体内的嘌呤代谢途径与人类不同，所以无法从干扰嘌呤代谢紊乱的方法来构建痛风性关节炎的模型，故造成痛风性关节炎一般方法是在模型动物的关节腔内直接注射MSU。兔剃除双侧膝关节周围的毛，对皮肤进行常规消毒， 轻弯曲膝关节，从关节侧位或正中进针，将0.5 mL MSU 溶液通过髌上韧带注入兔膝关节腔， 造成急性痛风性关节炎模型。该模型与大鼠模型最大区别在于，病灶部位位于膝关节，而大鼠模型位于踝关节。
肥胖动物模型Obesity animal model
模型类别 动物品系或模型特点
高脂饲料诱导大 /小鼠肥胖模型 品系：SD大鼠/C57BL/6小鼠。饮食诱导动物肥胖模型与人类肥胖相似。通过高脂饲料（D12492）饲养，可出现明显体重增加，血糖升高、胰岛素水平下降以及葡萄糖耐受受损等症状。SD大鼠和C57BL/6小鼠品系对于高脂饲料相对敏感，因此是常用品系。
ob/ob小鼠自 发肥胖模型 品系：ob/ob小鼠。ob/ob小鼠是一种广泛应用的肥胖模型，因瘦素基因缺乏从而不能分泌瘦素，引起肥胖。ob/ob小鼠过度进食且能量消耗减少，通常在1个月的时候就会出现肥胖伴高胰岛素血症、高血糖、糖耐量下降，但一般不会出现高血压、高血脂。
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